Tous les processus biologiques, du fonctionnement d'une cellule à l'élaboration d'un comportement, sont orchestrés dans le temps par une horloge interne dont notre cerveau détient les commandes. En battant la mesure avec précision au rythme des fluctuations de l'environnement, celle-ci permet d'optimiser notre survie. Elle est pourtant bien souvent mise à rude épreuve par les conditions de la vie moderne...

En l'absence de toute information extérieure, les rythmes biologiques dits « circadiens » sont des cycles dont la durée, génétiquement déterminée chez chaque espèce, est légèrement supérieure ou inférieure à 24 h (du latin circa « autour » et dies « jour », soit littéralement « d'une durée d'environ un jour »). L'adaptation à l'environnement suppose donc une remise à l'heure permanente de notre horloge circadienne de manière à ce que nos rythmes d'activité soient ajustés sur le cycle solaire égal à 24 h exactement (alternance jour/nuit). La rythmicité de nos fonctions biologiques devient alors journalière (on dit aussi « nycthémérale »). C'est elle qui préside à l'alternance veille/sommeil mais aussi par exemple au rythme de notre comportement alimentaire, de notre température corporelle, de nos sécrétions hormonales et même de nos capacités cognitives.

L'orchestration de ces rythmes circadiens est assurée par une petite structure de notre cerveau nommée « noyau suprachiasmatique » et dont la spécificité est d'intégrer les signaux relatifs aux variations de l'environnement lumineux (alternance jour/nuit) transmis par la rétine, puis d'en informer l'organisme tout entier en coordonnant l'activité rythmique de tous les tissus et organes de notre corps. Ceux-ci se comportent en effet comme autant « d'horloges périphériques » possédant leur propre « timing » mais synchronisées entre elles comme avec l'orchestrateur central.

Propriété intrinsèque de chacune de nos cellules, la rythmicité circadienne est donc une composante essentielle de l'organisation des êtres vivants. Celle-ci résulte, au sein de la cellule, de mécanismes moléculaires très complexes, et plus spécifiquement de l'expression de gènes identifiés dits « gènes de l'horloge ». C'est la description initiale de ces mécanismes dans les années 80-90 qui a valu en 2017 à trois chercheurs américains, Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash et Michael W. Young, l'attribution du prix Nobel de physiologie et médecine. Cette distinction a couronné l'avancée spectaculaire des connaissances  dans le domaine tout en mettant en exergue la « chronobiologie » en tant que discipline fondamentale des sciences du vivant.

Si l'on sait aujourd'hui que le bon fonctionnement de notre horloge biologique repose sur un équilibre, et des interactions très subtiles, entre le coordinateur central, le noyau suprachiasmatique, et les horloges périphériques, on sait aussi que cet équilibre est l'un des garants d'une vie en bonne santé. Cela est confirmé par de nombreuses études épidémiologiques qui ont établi un lien clair entre d'une part les situations de « désynchronisation chronique », qui se produisent couramment de nos jours lorsque le fonctionnement de la machinerie circadienne n'est plus adapté aux rythmes journaliers de l'environnement (déstructuration du rythme veille/sommeil ou des rythmes alimentaires, exposition à la lumière la nuit), et d'autre part le développement de pathologies qui sont des préoccupations majeures de santé publique : maladies métaboliques telles que diabète et obésité, maladies cardio-vasculaires, troubles du sommeil, dépression mais aussi divers cancers. C'est alors l'absence de cohérence entre le « timing » imposé à nos cellules par nos (mauvaises) habitudes de vie ou nos contraintes professionnelles (travail en horaires décalés) et les signaux reçus de l'environnement qui contrarie le bon déroulement du programme rythmique.

S'agissant du cancer, un lien possible entre la déstructuration de la rythmicité circadienne et le développement de tumeurs mammaires avait été rapporté dès les années 60. L'exploration de cette relation potentielle horloge-cancer s'est ensuite poursuivie dans les années 70, c'est-à-dire avant même les premières découvertes sur les mécanismes moléculaires à la base de la rythmicité circadienne. Depuis, les études ont confirmé ce lien en montrant notamment, chez les personnes travaillant la nuit ou avec des horaires décalés, et donc soumises régulièrement à des variations de leurs horaires de travail et de repos, une augmentation du risque tumoral (sein mais aussi prostate, ovaires, colon, poumon). Une corrélation a également été mise en évidence chez les personnels navigants soumis au franchissement régulier de plusieurs fuseaux horaires sur de courtes périodes. On sait par ailleurs que le cancer est souvent associé à une déstructuration des rythmes activité/repos du patient, notamment en cas de métastases, et que l'importance des perturbations circadiennes constatées est négativement corrélée avec l'espérance de survie.

Sur la base des données disponibles en 2007, l'Agence Internationale pour la Recherche sur le Cancer avait été amenée à classer les déstructurations de l'horloge circadienne associées au travail en horaires décalés comme étant « probablement cancérogènes ». Un état des lieux publié très récemment par le « Groupe consensus Chronobiologie » de la Société Française de Recherche et Médecine du Sommeil (SFRMS), après analyse de 24 études épidémiologiques menées en Amérique du Nord, en Europe et en Asie et reconnues comme étant de bonne qualité, va dans le même sens s'agissant au moins du cancer du sein. Concernant d'autres cancers (ovaires, poumons, prostate, pancréas, colon), il s'est avéré que les études étaient trop peu nombreuses pour qu'une conclusion définitive ait pu être apportée.

Il reste que les données épidémiologiques interpellent d'autant plus qu'elles vont de pair avec les résultats de travaux expérimentaux chez l'animal. Il a par exemple été montré que des souris porteuses de tumeurs pulmonaires et soumises à un décalage horaire artificiel par exposition régulière à des cycles lumière/obscurité décalés (« jet lag » expérimental sensé reproduire des conditions du travail en horaires décalés), présentaient une accélération de la croissance tumorale. L'ablation chirurgicale de la commande centrale de l'horloge (noyau suprachiasmatique) produit le même effet, ce qui avait même conduit les expérimentateurs à reconnaître à cette structure une fonction « anti-tumorale ». Il a aussi été montré que la croissance tumorale était tout autant accélérée, et la survie réduite, chez des souris génétiquement déficientes vis-à-vis de gènes de l'horloge.

Dès lors se pose la question du mécanisme sous-jacent à cette relation horloge-cancer. Ce lien n'est pas surprenant si l'on réalise que les cellules de notre corps sont soumises à un autre phénomène rythmique, le cycle cellulaire, qui gère leur croissance et au final leur division, et que ce processus, nécessairement perturbé en cas de prolifération tumorale, est lui-même contrôlé par l'horloge circadienne. Celle-ci règle en effet le décours temporel des différentes étapes de la progression de la cellule dans son cycle. On sait notamment que l'un des gènes à la base du fonctionnement moléculaire de l'horloge, nommé per2 et qualifié de « suppresseur de tumeurs », joue un rôle primordial non seulement dans la progression du cycle cellulaire mais aussi dans le maintien de l'équilibre entre les phénomènes de prolifération et de mort cellulaire. Dans les cellules cancéreuses, c'est cet équilibre qui est rompu au profit du processus de prolifération. Ce serait donc le bon fonctionnement circadien de nos cellules qui les protégerait d'une prolifération anarchique. En accord avec cette conception, on sait que les cellules cancéreuses sont désynchronisées les unes des autres. Mais que sait-on des facteurs susceptibles d'induire cette désynchronisation ?

Il est tout d'abord nécessaire de compléter le schéma d'organisation de notre horloge circadienne en précisant que les rythmes hormonaux et comportementaux qu'elle génère agissent en retour sur son fonctionnement en renforçant l'alignement de la rythmicité de nos tissus et organes sur le rythme de l'ordonnateur central. En d'autres termes, nos rythmes biologiques (ceux de nos hormones, de notre comportement alimentaire, de notre température corporelle, ou encore notre cycle activité/repos) sont eux-mêmes des signaux « d'entraînement » pour nos horloges périphériques. Cela peut rendre compte de l'impact néfaste d'une mise à mal de notre horloge sur note santé. Parmi les hormones dont les rythmes ont été identifiés comme d'importants facteurs de synchronisation, citons les glucocorticoïdes (notamment le cortisol), l'insuline, la leptine mais aussi la mélatonine. Cette hormone, qui joue un rôle majeur dans la régulation de l'horloge circadienne a fait l'objet d'une précédente chronique.

L'intérêt tout particulier pour la mélatonine, synthétisée par la glande pinéale sous le contrôle du noyau suprachiamatique, tient à ses propriétés anti-néoplasiques. Celles-ci vont de pair avec des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes mais elles s'expliquent aussi par un rôle, également démontré, dans la protection des cellules contre des atteintes du matériel génétique (l'ADN) susceptibles de conduire au développement de cancers. Enfin, il est établi que la mélatonine stimule la réponse du système immunitaire aux agressions, en étant même capable de contrecarrer le mécanisme par lequel les cellules cancéreuses parviennent à échapper à cette réponse. En bref, il existe un ensemble de données convergentes indiquant fortement que la mélatonine est douée de capacités préventives vis-à-vis de la cancérogenèse et de la progression tumorale.

Il s'agit là de données cohérentes avec le fait que les personnes soumises répétitivement à des horaires de travail nocturnes présentent un risque tumoral plus élevé, au moins s'agissant du cancer du sein. En effet, on sait que les personnes exposées régulièrement à la lumière artificielle la nuit, ce qui est précisément le cas des travailleurs nocturnes, présentent généralement des taux sanguins de mélatonine significativement diminués. Cela n'est pas surprenant puisque la caractéristique majeure de la production de mélatonine est d'être inhibée par la lumière, et donc d'être exclusivement nocturne. Une telle diminution est également observée chez des patients cancéreux, le déclin de la production nocturne de mélatonine étant le principal trouble neuroendocrinien observé chez ces patients.

Ces données suggèrent aujourd'hui que de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer pourraient inclure une supplémentation en mélatonine. Il a par ailleurs été souligné qu'au-delà de son intérêt pour améliorer la prévention de certains cancers et/ou la progression tumorale, l'utilisation thérapeutique de la mélatonine pourrait permettre de réduire les effets secondaires de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Cependant, il est clair que les effets de la déstructuration des rythmes circadiens sur le risque tumoral ne se résument pas aux conséquences délétères d'une disparition des fluctuations journalières de la mélatonine. A titre d'exemple, il a été suggéré qu'un autre facteur pourrait jouer un rôle non négligeable dans le risque tumoral associé à une faible exposition à la lumière du jour. Il s'agit de la vitamine D, dont la synthèse endogène par la peau dépend de l'exposition solaire et qui possède également des propriétés anti-néoplasiques.

En fait, les facteurs susceptibles d'être impliqués dans les mécanismes liant l'horloge circadienne et les cancers, encore mal compris, apparaissent multiples. De ce fait, les nouvelles stratégies thérapeutiques pourraient davantage cibler la machinerie moléculaire de l'horloge. Il existe ainsi des données prometteuses chez l'animal indiquant que des composés pharmacologiques capables d'activer des protéines-clés du fonctionnement de l'horloge, nommées REV-ERB, permettent de neutraliser différents types de cellules cancéreuses. De fait, on sait qu'au cours de la progression du cycle cellulaire, ces protéines ont la propriété de freiner les processus dont dépendent les cellules cancéreuses, au premier rang desquels la division cellulaire.

 

Au final, les chronobiologistes soulignent régulièrement que l'industrialisation de notre société a impliqué des modes de vie peu compatibles avec une adaptation optimale de notre horloge circadienne aux contraintes physiques de l'environnement. Depuis l'avènement de la lumière artificielle, nous sommes ainsi couramment exposés à des cycles irréguliers lumière/obscurité, et notamment à des éclairages nocturnes, une situation qui est exacerbée dans certaines activités professionnelles. Aujourd'hui, l'exposition intensive aux écrans la nuit est également une situation courante, en particulier chez les jeunes, de même que la déstructuration des repas alors même que le rythme alimentaire est, tout comme la lumière, un important facteur de synchronisation de notre horloge. Compte tenu de l'impact reconnu sur notre santé, et notamment sur le risque tumoral, du non-alignement de nos rythmes circadiens sur les rythmes de l'environnement, il s'avère aujourd'hui nécessaire de mettre l'accent sur l'information du public et de définir de possibles stratégies de prévention. S'agissant du cancer, une meilleure compréhension des liens existant entre de telles conditions de désynchronisation chronique et le développement tumoral devrait permettre d'optimiser les traitements actuels, voire de développer de nouvelles approches thérapeutiques.

Olivier Bosler

Le Dr Olivier Bosler est directeur de Recherche émérite au CNRS, rattaché à l’Institut de NeuroPhysiopathologie de Marseille. Il a effectué ses recherches, créé et animé pendant de longues années une équipe de recherche spécialisée en chronobiologie. Il est également membre actif de l'Association ValBioMe.

Le Dr Olivier Bosler est directeur de Recherche émérite au CNRS, rattaché à l’Institut de NeuroPhysiopathologie de Marseille. Il a effectué ses recherches, créé et animé pendant de longues années une équipe de recherche spécialisée en chronobiologie. Il est également membre actif de l'Association ValBioMe.

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Valbiome est une association Loi 1901 qui œuvre pour la diffusion de la culture scientifique auprès du public de 3 à 103 ans. Elle regroupe des scientifiques vulgarisateurs qui ont à cœur de partager leurs passions pour la recherche, de diffuser les savoirs et de décrypter les dernières découvertes en sciences biomédicales. Valbiome organise ou participe à divers évènements (Ateliers, animations, fête de la science, conférences) et diffuse à travers plusieurs media.

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