L’obésité est une maladie qui se caractérise par un excès de masse grasse localisée principalement dans les cellules graisseuses du ventre, des cuisses, des seins. Cette maladie complexe aux origines diverses ne met pas en jeu seulement le tissu adipeux (le gras) mais un ensemble d’organes intimement liés. Parmi eux, le cerveau apparaît comme essentiel et joue un rôle de chef d’orchestre.

Un poids corporel stable résulte d’un équilibre entre nos apports énergétiques sous forme de nourriture et notre dépense énergétique constituée par l’activité physique, la régulation de la température corporelle et l’énergie utilisée pour le fonctionnement de base de notre organisme. Lorsque notre apport est supérieur à nos dépenses, un surpoids voire une obésité peut apparaitre et s’installer ce qui peut entrainer d’autres pathologies comme des maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde, hypertension, AVC…) ou du diabète de type 2.  En revanche, quand les apports sont inférieurs aux dépenses, nous pouvons perdre du poids, ce qui peut être observé par exemple dans l’anorexie mentale.

L’obésité est une maladie qui touche actuellement la plupart des nations dans le monde. L’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) parle même d’une épidémie mondiale. En 2016, on dénombrait 1,9 milliards de personnes adultes en surcharge pondérale dont 650 millions étaient obèses. Chez les jeunes, les chiffres sont aussi alarmants puisque 41 millions d’enfants de moins de 5 ans sont en surpoids ou obèses à travers la planète. L’indice de masse corporel (IMC) représente un bon outil diagnostic pour savoir si une personne souffre d’obésité. L’IMC se calcule selon la formule : poids (en kg) divisé par le carré de la taille (en mètres). Selon la nomenclature de l’OMS, on parle de surpoids lorsque l’IMC est supérieur à 25 et d’obésité lorsqu’il dépasse 30. Chez l’enfant, il faut se reporter aux courbes de croissance présentes dans le carnet de santé. Outre l’IMC, il faut également tenir compte du tour de taille. En effet, l’excès de tissu adipeux au niveau du ventre est corrélé à une augmentation des pathologies associées à l’obésité.

L’obésité est une maladie qui a des origines multiples (environnement, mode de vie, prédispositions génétiques). Il est donc important de bien comprendre les bases biologiques de cette maladie. Le maintien de notre poids corporel stable est un processus complexe qui fait intervenir un dialogue entre le cerveau et des organes périphériques comme le tissu adipeux. En 1953, de nombreux travaux ont permis à Gordon Kennedy d’émettre la théorie des signaux d’adiposité ou « théorie lipostatique » qui propose que le maintien d’un poids corporel stable mette en jeu des signaux circulants qui informent le cerveau de l’état des réserves énergétiques principalement localisées dans les cellules qui stockent le gras. En réponse, le cerveau fait des ajustements de la prise de nourriture. Plus précisément, en cas de surpoids, ces facteurs peuvent entraîner une perte de poids en limitant la prise alimentaire et ceci en agissant sur les circuits neuronaux impliqués dans la balance énergétique. Dans ce contexte, de nombreux travaux se sont penchés sur l’identification de signaux d’adiposité ; tandis que d’autres ont cherché à déterminer les structures du cerveau qui analysent ces signaux.

 

Les travaux menés en parallèle par différents groupes dans les années 40 et 50 ont suggéré que l’hypothalamus était la principale zone cérébrale impliquée dans l’intégration et l’analyse des signaux circulants. L’hypothalamus est une structure qui se situe à la base du cerveau et qui est importante pour la régulation de nombreuses fonctions de l’organisme telles que la température corporelle ou la libération de nombreuses hormones impliquées dans la croissance ou la reproduction. Ces expériences pionnières, menées chez le rongeur, étaient basées sur l’observation des conséquences des lésions de différentes parties de l’hypothalamus. Ainsi, des lésions de la partie inférieure de l’hypothalamus induisent une augmentation de la consommation de nourriture (hyperphagie) accompagnée d’une obésité. En revanche, la lésion de la partie latérale de l’hypothalamus conduit à une anorexie. Ces découvertes ont ainsi introduit le concept du centre de satiété pour la partie inférieure et de centre de la faim pour l’aire latérale. À la suite de ces travaux et avec l’avènement de nouvelles technologies telles que l’optogénétique, qui permet de contrôler l’activité des neurones, les chercheurs ont identifié les neurones et les réseaux neuronaux de l’hypothalamus qui sont responsables du contrôle de notre prise alimentaire.

En parallèle, d’autres séries d’études ont évoqué l’existence de signaux d’adiposité c’est-à-dire des molécules sécrétées en proportion de la quantité de graisse corporelle et qui inhibent la prise de nourriture. Les premières évidences ont été apportées par des expériences de parabioses qui consistent à greffer et mettre en commun la circulation sanguine de deux animaux afin d’étudier leur influence réciproque. L’expérience pionnière a été réalisées en 1959 à Cambridge par George Hervey qui greffa deux rats dont un présentait une obésité consécutive à une lésion de la partie inférieure de l’hypothalamus. Il observe chez le rat sain une anorexie et une perte de poids. Hervey en conclura qu’une « substance » chimique libérée par le tissu adipeux dans le sang va informer l’hypothalamus de l’état de réserve énergétique de l’organisme.

Schéma hypothalamus

À la suite des travaux d’Hervey, de nombreux groupes se sont affairés à identifier ce signal libéré par le tissu adipeux. Il faudra attendre la fin des années 60 et les travaux de Douglas Coleman pour avoir de nouvelles données dans le domaine. Coleman travaillait sur des modèles de souris obèses et diabétique qui présentaient des mutations génétiques sur les gènes nommés ob (pour obèse). Il eut l’idée de réaliser des expériences de parabiose entre ces souris obèses et des animaux sains qui avaient une masse corporelle normale. Il observa que la parabiose souris obèse-souris saine entrainait une diminution de la prise de nourriture et du poids de la souris obèse. Il conclura que c’est le gène ob qui produit ce fameux signal (absent chez les animaux obèse) qui fait le lien entre l’hypothalamus et le tissu adipeux. Avec l’essor de la biologie moléculaire, il faudra attendre 1994 et les travaux de Jeffrey Friedman pour cloner et identifier la protéine produite par le gène ob et qui sera nommée leptine (du grec leptos, mince). La leptine est une protéine qui est synthétisée principalement par le tissu adipeux et qui est donc libérée dans la circulation sanguine de manière proportionnelle à la taille du tissu adipeux. Un excès de tissu adipeux va donc conduire à une augmentation des taux plasmatiques de leptine. Une fois libérée, la leptine va agir sur les organes-cibles et en premier lieu l’hypothalamus pour freiner la prise de nourriture. Au final, l’ensemble de ce processus va aboutir au retour d’une masse corporelle normale.  

 

Cette découverte de la leptine va bouleverser la recherche dans le domaine de la nutrition, de l’obésité, du métabolisme et même des hormones. En effet, il a également été montré que la leptine est importante pour la mise en place de la puberté et son rôle dans ce processus semble essentiel. Un essor énorme qui s’est traduit par plus de 2000 publications scientifiques durant les 5 ans qui ont suivi l’identification de la leptine va attirer l’attention des médias. La leptine a été érigée comme le remède miracle pour guérir de l’obésité. Mais rapidement, un paradoxe va apparaître, les patients obèses ont des taux élevés de leptine dans le sang. Il est donc très vite apparu que malheureusement la leptine ne serait pas le médicament tant attendu pour traiter les patients obèses ou en surpoids. Les chercheurs ont tout de même essayé de comprendre pourquoi chez les obèses la leptine n’exerçait pas d’effet satiétogène alors que ses taux plasmatiques sont élevés. Il s’est avéré que chez les patients en surpoids ou obèses, il n’y avait pas un défaut de production de leptine mais un problème lié à l’action de cette hormone. En effet, des processus divers empêchent ou diminuent l’effet de la leptine au niveau de l’hypothalamus, on parle de « résistance à la leptine ». Cette résistance est provoquée par différent processus comme l’inflammation du tissu adipeux. Cette inflammation est due à l’augmentation de la taille du tissu adipeux qui va entraîner la production de facteurs pro-inflammatoires. Ces facteurs vont atteindre l’hypothalamus et agir sur les neurones sensibles à la leptine et « court-circuiter » l’action de l’hormone qui sera donc sans effet. De ce fait, le patient obèse ou en surpoids entre dans une sorte de cercle vicieux qui peut aggraver sa pathologie métabolique. Il est donc important de tenir compte de cette relation particulière entre le cerveau et le tissu adipeux pour mieux comprendre l’obésité et ainsi améliorer sa prise en charge.

Cerveau sur une balance

En conclusion, l’obésité est une pathologie qui fait intervenir de nombreux organes tels que le tissu adipeux, le foie, le pancréas et le cerveau. La complexité de cette maladie réside dans le fait qu’elle met en jeu tous ces organes qui forment une sorte de réseau dans lequel la communication fait intervenir des messages hormonaux, immunitaires et nerveux. La compréhension de tous ces échanges permettra une meilleure connaissance de la maladie et ainsi aboutir à la mise en place d’une thérapie appropriée.  

Lourdes Mounien
Lourdes Mounien

Dr Lourdes Mounien est enseignant-chercheur à l'Université d'Aix-Marseille. Il mène ses recherches au sein du groupe 3M (Micronutriments et Maladies Métaboliques) dans l'équipe "Micronutrition Humaine" du Centre de recherche en CardioVasculaire et Nutrition (C2VN) de Marseille. Il est également membre actif de l'association ValBioMe.

Dr Lourdes Mounien est enseignant-chercheur à l'Université d'Aix-Marseille. Il mène ses recherches au sein du groupe 3M (Micronutriments et Maladies Métaboliques) dans l'équipe "Micronutrition Humaine" du Centre de recherche en CardioVasculaire et Nutrition (C2VN) de Marseille. Il est également membre actif de l'association ValBioMe.

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