Le cannabis a de nouveau été sous les feux de la rampe récemment, avec l’autorisation de sa prescription en France délivrée par l’ANSM début juillet (voir ci-dessous). Plusieurs variétés de cannabis existent dont les teneurs en THC (Tetrahydrocannabinol = substance psychoactive majoritaire de Cannabis sativa) varient de manière importante. La teneur en THC dépend de l’origine géographique et des pratiques culturales, ainsi que des croisements et sélections de variétés, parfois pouvant atteindre une teneur en THC de 30 % pour les plus fortement dosées (plus de détails ici).

Sur les centaines de molécules présentes dans la plante de Cannabis sativa, outre le THC, le CBD ou cannabidiol est important. Cette molécule aux actions notables sur l’organisme, est considéré comme non psychoactive, et de plus en plus de produits à base de CBD sont développés. Pour exemple, certaines cigarettes électroniques permettent de vapoter du CBD. La vente de produits contenant du cannabidiol est autorisée en France sous certaines conditions. En particulier, la plante (et non pas le produit fini !) doit avoir une teneur inférieure à 0,2 % en THC. Le peu de recul sur la question nécessite néanmoins d’être attentif quant à sa consommation.

Une précédente chronique Valbiome dédiée au cannabis récréatif a décrit un certain nombre des mécanismes d’action du THC (Tetrahydrocannabinol), qui agit en se liant aux récepteurs cellulaires de type CB1 et CB2. Physiologiquement, ces récepteurs transmettent les signaux des molécules « cannabis-like » produites de façon endogène par notre organisme, et portant le nom d’endocannabinoides. Le CBD dans un certain nombre de cas modifie l’activité du THC, en contrecarrant ses effets, puisqu’il y aura compétition entre ces deux molécules pour se lier aux récepteurs CB1. C'est d'ailleurs pour cette raison que les trafiquants de drogue cherchent à diminuer le plus possible la quantité de CBD afin de maximiser le « potentiel planant » du THC.

L’usage médicinal du cannabis ne date pas d’hier : des écrits datant de 1500 av. JC montrent que déjà à cette époque l’huile des graines de cannabis était utilisée pour ses vertus anti-douleur. Jusqu’au XIXème siècle elle jouit d’une forte popularité. Le déclin de son utilisation est corrélé à l’apparition de l’aspirine au début des années 1900. En 1961, l’inclusion du cannabis dans la Convention unique sur les stupéfiants en tant que drogue sans usage médical met fin à son usage médical dans les pays qui ont signé le traité. La découverte des cannabinoides endogènes a relancé l’intérêt de la recherche sur le sujet dans les années 90.

Les endocannabinoides ont montré leurs effets antinociceptifs dans différents modèles animaux. Lorsqu’on utilise un antagoniste du récepteur CB1, au doux nom de SR141716A, cela induit des effets hyperalgiques. L’antagoniste interagit avec le récepteur de la molécule naturelle (son ligand endogène porte le nom d’anandamine ou AEA) et bloque la capacité de ce récepteur CB1 à interagir avec cette molécule produite par notre organisme, diminuant ainsi l'effet physiologique de cette dernière. Ces résultats suggèrent l’existence d’un tonus analgésique, anti-douleur naturel, endogène, médié par les endocannabinoides.

 Au niveau spinal (moelle épinière), les endocannabinoides sont efficaces pour inhiber la transmission des fibres nociceptives en diminuant la libération de neurotransmetteurs comme par exemple la substance P, responsable de la transmission de la douleur. Chez l’animal une libération d’anandamide a aussi été démontrée dans des modèles animaux de douleurs d’origine inflammatoire. En dehors de toute pathologie, de récentes recherches montrent que l’on observe une augmentation des concentrations sanguines d’endocannabinoides après un exercice physique soutenu, et qu’ils sont impliqués dans les sensations procurées par l’effort prolongé. On avait longtemps pensé que la sensation d’anesthésie des douleurs et d’ivresse à l’effort physique étaient due aux endorphines (opiacés endogènes de type « morphine-like »). Il semble plutôt que ce soit les cannabinoïdes qui jouent ce rôle, ou à minima qui y participent grandement. Pour l’anecdote, lorsque ce 1er endocannabinoide endogène fut découvert et purifié, sa dénomination anandamine (AEA) correspond à la fusion des mots ananda, signifiant bonheur suprême en sanskrit, et d’ « amide » du fait de sa structure chimique.

L’anandamide joue également un rôle dans l’anxiété et ses effets sont biphasiques. Des effets anxiogènes ont été observés après l’administration de doses élevées de différents agonistes du récepteur CB1, tandis que des doses faibles induisent des effets anxiolytiques. Par ailleurs, l’antagoniste de CB1 induit des effets anxiogènes, ce qui suggère que le blocage du tonus endogène de l’anandamide augmente l’anxiété.

Les phytocannabinoides produisent des effets somatiques similaires à ceux induits par les endocannabinoides. Ces effets incluent chez le rongeur des réponses bien définies : entre autres antinociception, hypothermie, hypolocomotion, léthargie. De nombreuses études réalisées sur des modèles cellulaires ou modèles animaux, mais également un nombre important d’essais cliniques randomisés ont permis de mettre en évidence d’autres vertus du cannabis. Il possède des effets anticonvulsivants (épilepsie), antispasmodiques (spasticité dans la sclérose en plaques : SEP), anti-inflammatoires, antivomitifs (effets secondaires des chimiothérapies anticancéreuses), bronchodilatateurs (asthme), vasodilatateurs (glaucome), relaxants et soporifiques. Ses propriétés antiprolifératives ont été démontrées sur des lignées de cellules tumorales issues de différents cancers (pulmonaires, mammaires, coliques, thyroïdiens, glioblastomes), ainsi que sa capacité à soulager les symptômes de maladies neurodégénératives (SEP, maladies de Huntington, Parkinson et Alzheimer, sclérose latérale amyotrophique).

Depuis les années 2000, le Canada et plusieurs autres pays ont commencé à distinguer l'usage médical du cannabis de la possession simple de cannabis. En 2018, l’académie américaine des sciences publie un rapport qui fait le point sur les effets du cannabis à la fois « récréatif » et médical. Au total, les auteurs ont passé en revue plus de 10 700 articles scientifiques.  Le rapport conclut qu’il existe des certitudes ou des preuves substantielles sur l’efficacité du cannabis thérapeutique pour traiter les douleurs chroniques de l’adulte, ainsi que les nausées et les vomissements provoqués par la chimiothérapie anti-cancer. Il existe aussi des preuves substantielles que le cannabis améliore les symptômes rapportés par les patients ayant des spasmes musculaires liés à la sclérose en plaque.

En Israël le cannabis thérapeutique est autorisé depuis 10 ans, mais les études scientifiques ont commencé au début des années 60, ce qui fait de ce pays un leader dans ce domaine. Le Professeur Raphael Mechoulam (Université de Jerusalem) qui a découvert le THC et ses effets psychotropes, puis le cannabidiol (CBD) aux propriétés anti-inflammatoires et relaxantes, est le précurseur de cette aventure. Le professeur Adi Aran, directeur de l'unité de neuropédiatrie de l'hôpital Shaaré Zedek de Jérusalem, témoigne : « Le cannabis n’est pas proposé par le médecin, il est prescrit uniquement si les parents en font la demande. En effet, les effets bénéfiques du cannabis sont prouvés pour l’épilepsie par un certain nombre d’essais cliniques. En cas d’épilepsie réfractaire (qui résiste aux médicaments prescrits jusque-là), si un énième médicament conventionnel est rajouté au traitement, cela n’améliorera la santé des patients que dans 2% des cas, ce qui est peu. Les chances avec le cannabis sont plus importantes puisqu’il réduit souvent par deux le nombre de crises et 10% des patients n’auront plus de crise. »

Des enfants souffrant d’épilepsie sévère résistante, traités avec de l’huile contenait 95 % de CBD et 5 % de THC, ont vu leurs crises se réduire et dans certains cas tout à fait disparaître. Les parents ont également reporté des effets positifs sur la qualité de vie de leur enfant. Afin que ces traitements puissent devenir accessible au plus grand nombre, il est indispensable de définir des critères précis qui permettront de guider les médecins prescripteurs. Une étude préliminaire publié récemment s’est attelé à évaluer quels dosages utiliser afin d’obtenir les effets recherchés tout en s’assurant de l’innocuité du traitement, en particulier vis à vis des effets du THC. En Israël, d’ores et déjà 27 000 patients atteints de cancer, d’épilepsie et de bien d’autres maladies génératrices de douleurs chroniques, suivent un traitement à base de cannabis.

En 2012, une étude a montré que le CBD administré à des rats hyperstressés (dont les comportements reproduisent certains de ceux observés chez l’Homme) empêche le développement de troubles observés dans les désordres post-traumatiques (PTSD) sans effacer le traumatisme lui-même.

Dans le débat qui souvent s’articule autour d’une vision « ange ou démon » du cannabis thérapeutique, le CBD est une molécule plus « tolérée » quant à son utilisation, et également d’un point de vue législatif, puisque pas ou peu d’effets psychotropes ont été démontrés à ce jour. Pourtant le CBD ne peut pas tout et a des actions différentes et/ou complémentaires du THC. De plus, il existe dans le cannabis des douzaines d’autres cannabinoïdes et terpénoïdes qui ont prouvé leurs bénéfices au niveau médical. De nouvelles études mettent en évidence l’effet synergique de ces molécules entre-elles, révélant qu’un cannabinoïde isolé (comme le CBD) peut effectivement aider des patients, mais parfois une minorité d’entre eux, et pas dans toutes les pathologies sus-citées. L’association de plusieurs cannabinoïdes ou de l’ensemble d’entre eux peut être plus efficace, médicalement parlant. Cet effet, nommé effet d’entourage, veut que la force de cette plante herbacée tienne au lien entre les cannabinoïdes et autres composés dans la plante, et permettrait ainsi de maximiser les bienfaits du cannabis thérapeutique. Pour exemple une étude cannadienne récente démontre que des flavonoides synthétisées spécifiquement par Cannabis Sativa présentent une activité anti-douleur trente fois supérieure à celle de l’aspirine.

En France, l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) vient d’autoriser la mise à disposition du cannabis à usage thérapeutique après des années de débat sur le sujet. Cette décision a été prise après avoir consulté l'avis d'un comité d'experts qui a souligné la pertinence de l'usage du cannabis à visée thérapeutique dans certaines situations cliniques et en cas de soulagement insuffisant ou d'une mauvaise tolérance des traitements existants. L’objectif principal de cette phase expérimentale est d’évaluer, en situation réelle, le circuit de prescription et délivrance ainsi que l’adhésion des professionnels de santé et des patients à ces conditions. Son objectif est aussi de recueillir des premières données françaises d’efficacité et de sécurité ; et d’adapter au mieux la prescription et le suivi des patients. A partir de 2020, certains médecins spécialement formés pourront prescrire des médicaments à base de cannabis. Cela sera toutefois réservé aux patients en impasse thérapeutique, à ceux souffrant de certaines formes d’épilepsies résistantes aux traitements, de douleurs neuropathiques non soulagées par d’autres traitements, d’effets secondaires de chimiothérapie, de contractions non contrôlées dues à la sclérose en plaque ou encore d’autres pathologies du système nerveux central. L'ANSM récuse par avance la notion de "joint sur ordonnance" puisque les produits prescrits seront destinés à être inhalés (spray), sous forme d'huile ou de fleurs séchées, ou ingérées, sous forme de solutions buvables à partir de gouttes ou capsules d'huile. Le comité d’experts, présidé par le psychiatre et pharmacologue Nicolas Authier, a par ailleurs recommandé de réserver la prescription initiale de ces substances à base de cannabis aux médecins exerçant dans des centres de référence. Les médecins qui participeront à cette expérimentation ne seront que des volontaires et devront suivre une formation spécifique. Il n’est pas précisé si la liste des indications restera ouverte, et si dans certains cas, cette thérapeutique pourra être envisagée autrement qu’en dernière intention.

L'Académie nationale de pharmacie quant à elle considère que parler de cannabis "thérapeutique" est une dénomination "abusive et dangereuse" qui "trompe les attentes des patients". Selon l'institution, l'expression même de "cannabis thérapeutique" est à bannir, car elle entraîne "une banalisation de préparations de cannabis" qui comportent des dangers pour la santé et ne présentent pas les mêmes garanties que des médicaments. "Mélange végétal composé de 200 principes actifs différents, variables en quantités et en proportions en fonction des modalités de culture, de récolte, de conservation, n'étant ni dosé, ni contrôlé, le cannabis dit thérapeutique ne peut apporter les garanties d'un médicament", estime l'Académie de pharmacie dans le communiqué. « Les deux molécules contenues dans le cannabis, le tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD), fournissent les principes actifs de médicaments, de même que la morphine extraite du pavot » compare-t-elle. "Pour autant, même si la morphine ou la codéine entrent dans la composition de médicaments, l'opium "thérapeutique" n'existe pas".

Actuellement, sur le marché du médicament, le THC synthétique (dronabinol) est commercialisé sous le nom de Marinol® en France depuis 2001, avec comme indications le traitement des nausées et des vomissements liés à la chimiothérapie. Sa prescription est soumise à une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative, une procédure qui en restreint considérablement l’utilisation (quelques centaines de patients en une vingtaine d’années). Il en est de même pour l’Epidyolex® (CBD) qui est commercialisé depuis 2017.

Le Sativex® (nabiximols) est une solution d’extrait de feuille et de fleur de cannabis contenant en quantité égale du THC et du CBD (ainsi que d’autres cannabinoïdes et terpènes). Il est prescrit comme antidouleur chez les patients atteints de SEP (sclérose en plaques) et de cancer et a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en France en 2014 ; Il n’a jusqu’alors pas été commercialisé faute d’accord sur le prix.

La mise en garde de l’acadamie nationale de pharmacie est importante, et même cruciale quant à ses remarques sur la qualité et le contenu des préparations extraites de la plante de cannabis. Plusieurs pays européens autorisent déjà la prescription de cannabis dans différentes conditions, et il provient dans la grande majorité des cas du laboratoire Bedrocan. Ce géant hollandais du cannabis thérapeutique est le seul laboratoire européen dédié à la production de cannabis contrôlé et certifié (Société Bedrocan BV). Le cannabis médical est en vente sur ordonnance depuis 2003 aux Pays-Bas et Bedrocan BV en distribue 4 variétés : Bedrocan® (22 % THC, < 1 % CBD ; Bedrobinol® (13.5 % THC, < 1 % CBD) ; Bediol® (6.3 % THC, 8 % CBD) ; Bedica® (14 % THC, < 1 % CBD) et Bedrolite® (< 1 % THC, 9 % CBD).  Il est indispensable que ces variétés soient hautement standardisées et produites avec les bonnes pratiques de fabrication (BPF, Good Manufacturing Practices ou GMP en anglais).  En particulier, la qualité, la pureté mais aussi la teneur relative en cannabinoides doit être stable et comparable entre les lots.

A part l’Italie qui a confié sa production locale à l’armée, aucun pays européen ne semble avoir développé de programme de production ou de distribution d’un cannabis national. Jusqu’alors, la plupart se fournit en cannabis Bedrocan, ou plus rarement auprès des multinationales cannadiennes Canopy Growth, ou Tilray.

L’interprétation des données scientifiques sur l’efficacité des médicaments à base de cannabis comporte un certain nombre de difficultés. Jusqu’à peu de temps, l’intérêt médical pour ce sujet était limité, et le cannabis thérapeutique pouvait ou peut encore parfois apparaître à certains le cheval de Troie de la légalisation du cannabis récréatif, ce qui ne facilite pas les choses. Le grand nombre de pathologies concernées par l’action bénéfique des cannabinoïdes nécessitent que des études cliniques de grande envergure et correctement réalisées soient mises en œuvre. Il est nécessaire de poursuivre et aussi d’intensifier les recherches précliniques sur les effets et les modes d’action des phytocannabinoides comme des endocannabinoides. En médecine, les choses prennent du temps. Le cannabis thérapeutique n’est pas un miracle, mais un nouvel instrument dans la boite à outils, qui aide déjà de nombreux patients dans les pays qui le commercialise.

Dr Sylvie Thirion
Photo de Sylvie Thirion, enseignante chercheuse à Aix-Marseille Université.

Le Dr Sylvie THIRION  est enseignante chercheuse à Aix-Marseille Université.

Elle est également présidente de l'association ValBioMe qui œuvre pour la valorisation des sciences biomédicales : www.valbiome.fr

Le Dr Sylvie THIRION  est enseignante chercheuse à Aix-Marseille Université.

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Valbiome est une association Loi 1901 qui œuvre pour la diffusion de la culture scientifique auprès du public de 3 à 103 ans. Elle regroupe des scientifiques vulgarisateurs qui ont à cœur de partager leurs passions pour la recherche, de diffuser les savoirs et de décrypter les dernières découvertes en sciences biomédicales. Valbiome organise ou participe à divers évènements (Ateliers, animations, fête de la science, conférences) et diffuse à travers plusieurs media.

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